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    【医学前沿】PD1单克隆抗体体外特征(三)香港
    时间:2019-10-09

      以PD1/PDL1单抗所代表的免疫疗法,从2014年获批以来,在肿瘤治疗方面显示了巨大的潜力,国内外诸多药企纷纷研发,面对这些如雨后春笋般出现的同类型新药,很多人这时候都有一个大大的问号,这些药物有什么不同?

      为了解决困惑,我们会追根溯源到临床前评估方面进行分析,希望能够启发大家更多的思考。

      抗PD1单抗从发现到研究已经有20多年,从1992年日本京都大学本庶佑发现PD1单抗[9],1999年陈列平发现PD1配体PDL1[10],2000-2005年Medarex转基因小鼠实现[11],全球第一个PD1单抗2006年就启动临床试验,进入临床评估阶段[12]。

      了解清楚抗体的结构、功能、生产技术后,进入临床前,我们需要知道什么样的体外特征来分析其未来潜力呢?

      目前主要有亲和力、特异性、免疫原性、Fc段特征和功能试验五个方面[13]。

      亲和力决定了药物疗效、最佳剂量和副作用程度。最理想的情况肯定是每个抗体都能够百分百结合抗原,发挥最大效能。评价亲和力有两个常用数据,EC50 和 IC50,EC50指的是半数效应浓度,指药物在引起 50%最大效应变化时的浓度,IC50指的是半数抑制浓度,指某种抑制剂实现最大抑制效果 50%时的浓度。EC50和IC50数值越低,单抗的亲和力越好,临床达到治疗效果的最佳剂量相对更低。

      目前不同公司单抗药物检测技术不同, Nivoluamb使用离子共振技术[14]、Cemiplimab[15]和Sintilimab[16]使用ELISA夹心法测定,不同研究实验方法不同,所以EC50和IC50不能横向比较。

      特异性越差脱靶副反应越强,最理想情况是只针对标靶细胞绝不误伤正常组织,免疫组化证实nivolumab特异性结合PD-1,不与其他免疫球蛋白超家族成员,例如CD28、CTLA-4等发生作用[14],其他类型单抗类药物没有进行详细披露。

      免疫原性是单抗本身被免疫系统当作抗原,产生抗药物抗体(ADA),ADA 会加速单抗药物的清除,达不到疗效,其中会有中和抗体或其他机制干扰妨碍药效的发挥。ADA会加速药物的清除,,必须不断增加使用量和频次,同时也会增加机体过度免疫反应带来副作用,单抗的免疫原性越低越好。在Nivolumab的CA209066研究中107位患者中仅有6位(5.6%)患者出现ADA,其中未检测出中和抗体,综合6项临床研究的数据,也仅有0.3%的患者持续表现出ADA阳性。而且无论ADA还是中和抗体,它们的存在都与超敏反应、输注反应或药物失效无关,可以认为nivolumab在临床上是没有免疫原性的[14]。pembrolizumab临床试验中1289名患者有26名(2.01%)出现ADA,这26位患者中有4位进行了中和抗体检测,显示1位中和抗体阳性[18],香港小财神,其他药物中也能看到,Cemiplimab在实验期间77%实验动物出现了ADA[15],Sintilimab几乎所有实验动物中都出现了 ADA[16],Toripalimab 10%的实验动物在会出现ADA[19]。

      Fc段特征直接影响到T细胞存亡和活性。原因是由于PD-1抑制剂靶向的目标是T细胞,而有ADCC和CDC效应的单抗Fc段与目标细胞结合,会造成T细胞失活。于PD-L1抑制剂,保留不保留ADCC作用,就看PD-L1在T细胞和肿瘤细胞上哪个表达占优势。简单来看就会有3种表达情况,如果PD-L1在肿瘤细胞表达占优势,如第1种模式,那么保留ADCC作用,是有利于增强杀伤肿瘤细胞;如第2种模式,肿瘤细胞和T细胞PD-L1表达差不多,那么保留ADCC作用,就会折损一部分T细胞;如第3种模式,T细胞表达PD-L1占优势,那么保留ADCC作用,只会杀伤T细胞,对杀伤肿瘤细胞不利。对于Ipilimumab具有ADCC作用的IgG1单抗,具体机制是Treg细胞组成性表达CTLA-4水平明显比CD8+ T细胞高,导致Treg细胞被巨噬细胞等删除,而保留CD8+ T细胞发挥作用[20]。

      IgG1、IgG2 和IgG4的半衰期约为21天,而IgG3半衰期太短在2. 5~7天范围内。因此,目前开发的单抗药物基本上都是IgG1、IgG2 和IgG4 这3种类型。IgG1具有很强的ADCC作用,Atezolizumab是对IgG1进行了修饰,改造了Fc段的糖基化,使之不能结合Fc受体,IgG2不能结合Fc受体,所以无ADCC作用,IgG4结合Fc受体的能力很弱,所以有微弱的ADCC作用,

      最后通过功能性实验可以说是对前述体外特征的进一步验证。对健康供者细胞进行的实验证实,在有抗原刺激的条件下,低浓度的nivolumab就能够显著增加T细胞的增殖,并促进IFN-γ和IL-2的释放,同时并不会导致非特异性淋巴细胞的激活[14]。

      尽管单抗最终的功能效应需通过临床证据进一步夯实,但其临床前阶段的体外特征是一切的基础。追本溯源,回到原点,通过加深对抗体及其制备技术和评价体系的认识,有助于我们深入了解抗PD-1单克隆抗体并从机制上理解不同单抗的表现。

    
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